Skylanders Spyro's Adventure istuttaa pelajaansa voimakkaan Portal Masterin rooliin, jolla on voima hallita yli 30 eri hahmoa, mukaan lukien rakastetun purppuraisen lohikäärmeen, Spyron. Jokainen näistä sankareista on voimakkaan, mysteerinomaisen maailman suojelija, mutta nyt paha Portal Master nimeltä Kaos on häätänyt sankarit ulos, tehden niistä pelkkiä leluja meidän maailmassamme.

Vain pelaajan ohjastaman Portal Masterin avulla voivat nämä hahmot päästä takaisin maailmaansa ja käydä fantastiseen seikkailuun halki myytinomaisten maiden, taistella hurjia, outoja olentoja vastaan ja ratkaista haastavia pulmia maailman pelastamiseksi.